悦康药业宋更申：以小核酸、mRNA、多肽和AI平台驱动生物医药创新

悦康药业集团股份有限公司董事、研究院院长 宋更申

    我报告的题目是《培育中国医药行业新质生产力——悦康药业研发情况介绍》。

    主要包括五个方面的内容：研发战略、研发体系、研发管线、创新的技术平台，还有团队。

    研发战略，我们的研发战略是打造创新引领的医药全产业链的国际化生物医药领军企业，生物医药是我们未来的主攻方向，包括小核酸、mRNA疗法、多肽以及基于mRNA的细胞基因治疗。

    主攻的适应症方向包括了心脑血管疾病、肿瘤、传染病等核心适应症。

    这些创新药的开发都是基于全球视野去立项，基于全球的法规开展研究、注册和国际商业化。

    这是我们的研发体系，我们构建了500多人的研发团队，其中有80多位博士，博士里边也有一半是海归，也是很国际化的一个团队。

    我们跟十多位院士，还有国内顶级的科研院所、500多家临床机构有深度的项目合作，这是我们的技术平台，也是我们的核心竞争力，包括核酸、多肽、细胞基因治疗以及全流程的AI研发平台。

    我们现在在研的一类新药有30项，两获国家科技进步奖二等奖，承担国家级重大专项20多项，现在获得授权的核心专利有500多项。

    这是我们的研发管线，一共有几个方面：化药和中药，过去十几年我们重点布局的方向，现在都已经到了收获的阶段，有两个一类新药已经获批，还有两款正处于上市审评的阶段。

    核酸，小核酸是未来我们布局的战略方向，小核酸也被誉为“生物医药的第三次浪潮”，其作用机制更加先进，因为现在临床上用的主流药品是小分子和抗体，那小分子和抗体是作用于蛋白质靶点的，作用于蛋白质靶点的缺点就是有耐药问题，或是有不可成药问题，而小核酸可以绕开蛋白质靶点，作用于蛋白质上游的mRNA，有望解决部分靶点不可成药的问题。

    我们重点布局了几个方面：一是肿瘤，这是国内第一个反义核酸的临床批件，现在在临床二期，还有乙肝的功能性治愈，也将在下周进行二期临床研究。我们知道中国是肝癌高发的大国，其中肝癌里边有80-90%是因为先得了乙肝没有控制好进展为肝癌的，所以乙肝的功能性治愈具有重大的临床价值，siRNA就是瞄准乙肝的功能性治愈。同时，我们在慢病领域也进行了系统的布局，包括降脂、降压和抗凝。我们知道慢病现在到了一定的年龄每天都要吃很多种药，依从性差带来的结果就是控制率很低，目前慢病的控制率只有10%多，一个是现在降脂、降压、抗凝的药物效果有待进一步提升，再者每天用药，每天吃好几种药，依从性差带来的控制结果不好。而小核酸具有天然的优势，就是超长效，小核酸可以实现半年甚至一年一针，实现长效的降脂、降压和抗凝。所以这些药物的上市将颠覆慢病的治疗格局，也将会带来慢病控制率的大幅提升。

    同时小核酸领域我们也做了几个减肥、增肌的靶点，这也是非常有潜力的几个方向，我认为未来几年的“药王”都会是GLP-1，今年单药将超过500亿美金，所以减重市场存在着巨大的临床需求，肥胖是多种疾病的危险因素。

    现在的GLP-1减肥有一系列的痛点，减肥是通过抑制食欲实现减肥的，抑制食欲以后就吃得少了，实现了减肥，还有GLP-1减肥最大的一个痛点就是它在减少脂肪的同时，也可能伴随肌肉流失，而肌肉是我们人体最宝贵的财富，我们不希望它流失。那有没有更好的靶点、更好的技术路线，在减重赛道带来潜力的方向？就是小核酸的这几个靶点，我们在这一块进行了系统的布局。

    第一个项目已获中美临床试验批准，正在进行一期临床的研究，这是小核酸的管线。

    mRNA的方向我们也进行了一系列的布局，一个是预防性的疫苗，新冠的时候mRNA的预防疫苗第一次上市，我们也看到了它非常好的效果，在相关临床试验中显示了较高的保护效力，所以mRNA是未来疫苗非常重要的一个方向，它不依赖于P3的生产环境，只需要给人体一个指令，用我们人体的细胞作为工厂去生产抗原，在应对未来的这种突发的病毒感染的时候也是一个非常重要的武器。

    同时，我们也做了肿瘤的治疗性疫苗，就是031这个项目，这在北大肿瘤医院做一期临床研究。我们知道肿瘤术后复发和转移是最大的问题，那有没有好的方法可以降低复发和转移的比例？肿瘤治疗性mRNA疫苗有望发挥作用。

    我们可以看到国外莫德纳的个性化的肿瘤疫苗，三期临床的数据也非常地亮眼，而且国外对于乳腺癌、黑色素瘤的肿瘤治疗性疫苗也产生了非常好的效果，手术以后将肿瘤的组织提取抗原，通过AI的方法来做成一个多价肿瘤治疗性疫苗，术后给药，就训练免疫系统，让我们的免疫系统知道未来可能复发和转移的肿瘤细胞是什么样的，一旦出现复发和转移，我们的人体免疫系统有望识别并清除这些肿瘤细胞，降低术后复发和转移风险。

    同时，我们也围绕着mRNA-LNP这个体系做了一系列的其他前沿技术，包括037的体内CAR-T，现在CAR-T在血液肿瘤上产生了很好的效果，这是自体的，治疗费用很高，美国要四五十万美金一针，国内要百万人民币一针，它的可及性非常差，而且制备的时间非常长，一些病人可能在等待药物制备期间病情恶化。有没有更好的办法，基于mRNA-LNP的体内CAR-T就是一个很好的方向，它不用自体细胞去制造CAR-T去扩增、去回输，它是将编码CAR的mRNA递送到人体靶向性地找到T细胞，原位改造，让它重新具备攻击肿瘤细胞的能力，所以这是一个颠覆性的技术，我们基于“双靶点”的体内CAR-T，即将申请中美临床。到目前为止，全球还没有这个靶点的体内CAR-T项目进入临床试验，同时我们也针对肥胖、下肢缺血、自身免疫性疾病进行了一系列的产品布局。

    最后一个板块就是多肽药物，我们做的都是原创新药物，FIC，目前都是针对病毒的，包括冠状病毒、新冠、呼吸合胞病毒、偏肺病毒、流感、副流感。这三个药将覆盖呼吸道90%的病毒问题，其中呼吸道合胞病毒和偏肺病毒的治疗仍存在未满足的临床需求，对老人和小孩是一个重大的危险因素，这个项目我们已获中美临床试验批准，在国家呼吸医学中心已经进入了二期临床研究。

    第四部分，创新的技术平台，我们知道做创新药现在已经变成了基于全球的临床需求，全球的竞争格局去立项，并研发差异化的创新药。

    那怎么能够做出差异化的优势？针对同靶点的，尤其是国内高度内卷，同一个小分子靶点、同一个多肽的靶点，怎么能够做到差异化优势？

    这个图是跟核酸相关的几乎所有的底层关键技术，这些相当于生物医药领域的芯片，我们把这些底层关键技术攻克以后，用我们所有的底层关键技术研发每一个新药，就能够做到高度的差异化优势。

    从靶点发现，基于各种组学的分析找靶点，还有AI的算法，通过AI算法找靶点，验证靶点；还有生成式AI，生成结构、生成小核酸序列，生成多肽序列；还有设计修饰模板。我们构建了一系列具有自主知识产权的AI算法，有20多项，这些都是国际原创的，我们是基于国际通用的大模型构建药物研发领域的、细分领域的算法小模型，来做创新药靶点的筛选、结构生成、活性、毒性、稳定性的预测，包括临床研究。

    还有一个底层技术，是跟递送相关的。图中可以看到，mRNA未来有无限的想象空间，mRNA有望在多种疾病的治疗中发挥作用。通过这个图可以看到，mRNA到体内可以表达抗原，就是做成疫苗。也可以表达细胞因子，也可以表达抗体，包括酶的替代疗法。还可以到体内表达基因编辑器，未来基因编辑可以用mRNA到体内生成基因编辑器，包括体内CAR-T，也就是原位细胞疗法，还有细胞的重编程，我们可以通过mRNA的方式，靶向递送到比如肿瘤细胞，把这个肿瘤细胞重编程，让它返回到无害的状态。也有国际文章可以把肿瘤细胞重编程，甚至让它变成免疫细胞。要实现mRNA的这些无限潜能，就高度依赖递送系统，就能够把mRNA递送到特定的组织器官细胞里边。我们人体有三五十万亿个细胞，有200多种细胞，怎么实现每一种细胞的精准靶向？就是靠LNP递送系统，包括LNP生物偶联，就是TLNP。

    我们在这方面进行了系统的布局，现在有60多项专利获得授权，现在可以实现神经系统、肝、肌肉、肺、脾、肿瘤等精准靶向，为拓展mRNA疗法的应用潜能打下了一个非常好的基础。

    这是我们第一个LNP递送系统，阳离子脂质在中美药监部门备案，实现了商业化的量产，可以赋能整个行业使用，这是中国公司首家在中美药监部门完成备案的。我们递送系统也发表了一系列的国际文章，并被选为期刊的封面。

    这是我们独创的TLP肿瘤靶向递送系统，可以更精准地靶向DC细胞，实现抗原的更好的递呈。这个技术也获得了中美等多国的专利授权，并应用到了肿瘤mRNA疫苗项目上。

    包括环状、自复制、加帽等技术，包括冻干技术，我们也实现了突破。我们知道，新冠的时候mRNA疫苗要在零下80度保存，非常苛刻，那有没有更好的方式实现一个更温和的保存？就是通过冻干技术，我们的冻干技术可以使冻干的mRNA疫苗在冷藏条件下实现长期的稳定性。

    这是我们两个疫苗项目在国际顶刊发表的论文。

    还有一个被国外“卡脖子”的技术叫加帽技术，就是做mRNA的时候一个必需的技术，这个技术原来被国外TriLink独家公司垄断，供给我们国内公司使用的费用也非常高，一克要百万人民币，指甲盖大小的一个样品要百万人民币。我们在这方面也取得了一系列突破，我们的加帽技术翻译效率、抗脱帽能力跟国外技术相比也有明显的提升，也拿到了多国的专利授权，并实现了美国FDA的备案，也是国内首家在FDA备案的，也在国际顶刊发表了论文，并被选为期刊封面。

    同时我们在小核酸的肝靶向、肝外靶向，包括小核酸修饰方面进行了系统布局，这是能够把一个小核酸药物做出差异化优势很关键的一个点。我们知道，2023年诺贝尔生理学或医学奖授予了在核苷碱基修饰方面作出重要发现的两位科学家，相关研究涉及假尿苷修饰，如果没有假尿苷的修饰，可以说mRNA是不可成药的。对小核酸来讲也是这样，如果不修饰也是不可成药的，也不能提升它的疗效，降低安全性风险和提高稳定性。

    所以，我们围绕着磷酸、核糖、核苷酸进行了一系列修饰方法的探索，形成了一系列具有我们自主知识产权的修饰模板，应用到我们的项目上，可以实现同靶点的项目里边我们能做到更好的效果、更低的安全性风险和更高的稳定性。

    这是我们小核酸研发项目，也在国际顶刊发表了一系列论文。

    今年5月8日，我们在杭州跟钱塘区政府签了协议，我们将把悦康的核酸基地，包括研发、中试、商业化生产，全部放到钱塘区。

    最后，团队介绍。我们跟十多位院士有深度合作，我们自己的团队也是来自国内外知名院校的博士，作为各个环节的负责人，保证我们项目的高效推进。